Czas wystąpienia cukrzycy zależnej od insuliny i zmiany genetycznej w genie receptora 3-adrenergicznego

Insulino-zależna cukrzyca (NIDDM) jest jedną z najczęstszych dziedzicznych chorób, przy szacowanej częstości występowania od 8 do 10 procent wśród białych.1 Chociaż większość postaci choroby nie ma prostego mendlowego schematu dziedziczenia, wkład dziedziczności jest dobrze rozpoznany.2 Jest prawdopodobne, że powszechne formy NIDDM są złożone i niejednorodne i że powstają, gdy puli zmutowanych genów, każdy przyczynia się w mały i subtelny sposób, interakcji między sobą i ze środowiskiem, starzenia się, i wpływy behawioralne prowadzące do ekspresji choroby.2-4 Otyłość jest znanym czynnikiem ryzyka dla rozwoju NIDDM5,6 i, podobnie jak NIDDM, ma wyraźne uwarunkowania genetyczne. [8] U ludzi odpoczynkowy metabolizm jest cechą rodzinną, 9,10, a niski współczynnik metabolizmu spoczynkowego jest czynnikiem ryzyka w celu zwiększenia masy ciała i otyłości.11,12 U gryzoni spoczynkowy metabolizm jest regulowany przez współczulny układ nerwowy i działa poprzez modulację lipolizy i termogenezy w brązowej tkance tłuszczowej.13,14 Chociaż dorośli ludzie nie mają anatomicznie odrębnych złogów brązu tkanka tłuszczowa, identyfikacja białka rozprzęgającego, markera powszechnie uważanego za swoisty dla takiej tkanki, sugeruje, że modulacja termogenezy może być również ważna w ludzkiej tkance tłuszczowej.
Receptor .3-adrenergiczny przechodzi siedem razy przez błonę komórkową, jest sprzężony z białkami wiążącymi guaninę i nukleotydem (G) i jest zlokalizowany w tkance tłuszczowej. Stymulacja receptora przez agonistów .-adrenergicznych aktywuje cyklazę adenylanową, która zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenia cyklicznego AMP (cAMP) i powoduje zwiększoną lipolizę i termogenezę. 16-18 Istnieją dowody na to, że nieprawidłowości molekularne w receptorze .3-adrenergicznym mogą prowadzić do otyłości i NIDDM. Ekspresja receptora jest znacznie zmniejszona w modelach gryzoni związanych z otyłością19,20; myszy z nokautem (zakłóceniem) genu dla receptora mają wyraźne zmniejszenie lipolizy stymulowane przez .-agonistów, 21 i agonistów specyficznych wobec .3 mają silne działanie przeciw otyłości i przeciwcukrzycowe u obu zwierząt 22, 23 i u ludzi.23,24 Aby dalej badać potencjalna rola dziedzicznych wad tego genu jako czynników przyczyniających się do otyłości i NIDDM, ocenialiśmy grupę Indian Pima, grupę etniczną o bardzo wysokiej częstości występowania tych zaburzeń, na obecność mutacji w genie receptora .3-adrenergicznego.
Metody
Osoby badane
Wszystkie protokoły zostały zatwierdzone przez komisje etyczne Narodowego Instytutu Cukrzycy i Chorób Trawienno-Nerek, Indyjskiej Służby Zdrowia oraz rady plemiennej Indyjskiej Wspólnoty Rzeki Gila i zostały wykonane po uzyskaniu świadomej zgody od podmiotów. 642 badanych (390 z NIDDM i 252 bez NIDDM), którzy wzięli udział w badaniu głównym, byli pełnoprawnymi Indianami Pima lub Tohono O odham (lub mieszanką tych dwóch blisko spokrewnionych plemion) w wieku od 35 do 87 lat. Wybór pacjentów nie opierał się na ich rodzinnym związku z żadnym innym osobnikiem ani na obecności cukrzycy. NIDDM rozpoznano na podstawie klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia.25 Pomiary antropometryczne i pomiary składu ciała wykonano standardowymi metodami.26 Relacje między genotypem receptora .3-adrenergicznego, spoczynkowym tempem metabolicznym (zmierzonym przez kalorymetrię pośrednią z osobnikiem w komorze oddechowej), stężenia glukozy i insuliny w osoczu po doustnym podaniu glukozy i wrażliwość na insulinę (jak określono metodą hiperinsulinemiczno-euglikemiczną) badano w osobnej grupie 210 bezcukrzycowych Indian Pima. 9,26 W celu oszacowania częstości allelicznych, genotypy receptorów .3-adrenergicznych określono również w 62 meksykańskich Amerykanach z San Antonio w Teksasie, 27 i 49 czarnych oraz 48 białymi z obszaru metropolitalnego Baltimore.
Analiza jednoniciowych polimorfizmów konformacyjnych genu receptora .3-adrenergicznego
Genomowy DNA otrzymano z leukocytów lub unieśmiertelnionych linii komórkowych za pomocą ustalonych metod
[więcej w: bogigolf, priorix ulotka, wyciąg z pokrzywy indyjskiej ]