Wszystkie analizy skuteczności przeprowadzono w populacji, która miała zamiar leczyć. Oszacowaliśmy, że 206 zdarzeń progresji zapewniłoby badanie z mocą co najmniej 95% do wykrycia współczynnika ryzyka dla śmierci lub progresji choroby 0,55, z poziomem alfa 0,05 (wzrost mediany czasu przeżycia wolnego od progresji, od 6 miesięcy dla wemurafenibu i placebo do 11 miesięcy dla wemurafenibu i kobimetynibu). Przeżycie wolne od progresji zdefiniowano jako czas pomiędzy datą randomizacji a datą pierwszego udokumentowanego zdarzenia progresji lub śmierci choroby, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło wcześniej, zgodnie z oceną badacza terenu. Wykorzystaliśmy metodę Kaplana-Meiera do oszacowania tempa przeżycia bez progresji i całkowitego przeżycia, a do wszystkich porównań zastosowano test stratyfikowanej log-rank. Wskaźniki odpowiedzi i 95% przedziały ufności są zgłaszane dla dwóch badanych grup. Różnice w częstości odpowiedzi między dwiema grupami terapeutycznymi testowano za pomocą testu chi-kwadrat z korektą Schoutena. 17 Wykorzystaliśmy metodę Kaplana-Meiera do obliczenia zakresów medianowych i międzykwartylowych w celu podsumowania czasu trwania odpowiedzi. Analizy bezpieczeństwa obejmowały wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.
Ostateczna analiza całkowitego przeżycia nastąpi po odnotowaniu 385 zgonów, które, jak szacujemy, zapewnią badanie z 80% mocą wykrycia współczynnika ryzyka śmierci 0,75. Zaplanowano dwie tymczasowe analizy. Pierwsza tymczasowa analiza została przeprowadzona w czasie ostatecznej analizy przeżycia wolnego od progresji, a druga pośrednia analiza całkowitego przeżycia będzie wywołana po 256 zgonach. W analizie ogólnego przeżycia wykorzystano implementację funkcji granicznej O Brien-Fleming w Lan-DeMets.
Wyniki
Pacjenci
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjentów. W sumie 1049 pacjentów poddano badaniom przesiewowym, a 495 pacjentów ze zmutowanym przerzutowym czerniakiem BRAF V600 losowo przydzielono do otrzymywania wemurafenibu i kobimetynibu (247 pacjentów) lub wemurafenibu i placebo (248) (Figura S1 w dodatkowym dodatku, dostępna pod adresem). Najczęstszym powodem wykluczenia z badania był ujemny wynik testu dla mutacji BRAF V600. Charakterystyka pacjentów na początku badania była zasadniczo dobrze zrównoważona między dwiema grupami badawczymi (tabela 1). Przerzuty trzewne występowały u 59% pacjentów w grupie skojarzonej iu 62% pacjentów w grupie kontrolnej. Na poziomie wyjściowym odpowiednio 46% i 43% pacjentów miało podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej. Mediana czasu obserwacji pacjentów w chwili zgłoszenia wynosiła 7,3 miesiąca (zakres od 0,5 do 16,5).
Skuteczność
Przeżycie bez progresji
Ryc. 1. Ryc. 1. Przeżycie wolne od progresji w grupie docelowej i wcześniej ustalonej. Panel A pokazuje szacunki Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia wolnego od progresji (zgodnie z oceną badaczy terenu) w populacji, która miała zamiar leczyć. Znaczniki zaznaczają dane ocenzurowane, a linia przerywana 50% przeżycie. Panel B pokazuje współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności (słupki błędu) dla przeżycia bez progresji w wcześniej określonych podgrupach pacjentów, zgodnie z różnymi wyjściowymi charakterystykami. Dane dla pacjentów z Rosji i Turcji zostały uwzględnione w danych dla Europy. Rozmiar niebieskich pól oznacza liczbę zdarzeń, a linia przerywana współczynnik ryzyka dla ryzyka progresji choroby lub śmierci w całej populacji. NR oznacza, że nie został osiągnięty.
Tabela 2. Tabela 2. Podsumowanie skuteczności. Połączenie wemurafenibu i kobimetynibu znacząco przedłużyło czas przeżycia bez progresji choroby, zgodnie z oceną badacza w populacji, która miała zamiar leczyć: mediana 9,9 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 9,0 do nieosiągnięcia) w porównaniu z 6,2 miesiąca (95% CI, 5,6 do 7,4) u pacjentów leczonych wemurafenibem i placebo. Współczynnik ryzyka zgonu lub progresji choroby wynosił 0,51 (95% CI, 0,39 do 0,68, P <0,001) (rysunek 1A). Korzyści z przeżycia bez progresji były widoczne we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów (ryc. 1B) i zgodnie z analizą przeprowadzoną przez niezależny centralny przegląd radiologiczny (tabela 2 i rysunek S2 w dodatkowym dodatku).
Ogólne przetrwanie
Rycina 2. Rycina 2. Szacunki Kaplan-Meier dotyczące całkowitego przeżycia w populacji, której celem jest leczenie. Znaczniki zaznaczają dane ocenzurowane, a linia przerywana 50% przeżycie.
Wstępna analiza całkowitego przeżycia w populacji, która miała zamiar leczyć, wykazała, że wskaźnik całkowitego przeżycia po 9 miesiącach dla połączenia wemurafenibu i kobimetynibu wynosił 81% (95% CI, 75 do 87) w porównaniu z 73% ( 95% CI, 65 do 80) z wemurafenibem i placebo (Tabela 2 i Figura 2)
[więcej w: żuraw warsztatowy, agencja statystów, Dmuchawy bocznokanałowe ]
Powiązane tematy z artykułem: agencja statystów Dmuchawy bocznokanałowe żuraw warsztatowy